2021/22
מפעל הקונפרנס ליג הוקם כמפעל חדש של אופ"א לקראת עונת 2021/22 וכבר בעונתו הראשונה שיחקה בו מכבי. הצהובים החלו את דרכם במוקדמות במפגש כפול מול סוטייסקה ממונטגרו ולאחר 0:0 במשחק הראשון בחוץ העפילו לסיבוב המוקדמות השלישי בזכות ניצחון 1:3 בבלומפילד. בשלב הבא שער בודד של שרן ייני עשה את ההבדל במפגש מול ספרטק טרנבה מסלובקיה לאחר 0:1 בסיכום שני המשחקים. בפלייאוף התמודדה מכבי מול שחטאר קרגאנדי מקזחסטן והשיגה את הכרטיס ההיסטורי לשלב הבתים לאחר ניצחון 1:2 במשחק הראשון שנערך בחוץ ו-0:2 בגומלין בישראל.
2022/23
גם בעונת 2022/23 שיחקה מכבי בקונפרנס ליג, אך הפעם לא הצליחה להעפיל לשלב הבתים. המשוכה הראשונה שניצבה בפני הקבוצה היתה זירה מאזרבייג'אן, אותה עברה לאחר 0:3 במשחק הראשון בבאקו ו-0:0 בגומלין. בסיבוב המוקדמות השלישי פגשו הצהובים את אריס סלוניקי היוונית ובמשחק הראשון בבלומפילד השיגו מקדמה בזכות 0:2 ביתי, בו כבש ערן זהבי את השער הראשון שלו במדי מכבי מאז חזר לקדנציה שניה בקבוצה. בהמשך השיגה מכבי את הכרטיס לפלייאוף למרות הפסד 2:1 בסלוניקי. אלא שהגרלת הפלייאוף זימנה למועדון מפגש קשה מול ניס מהליגה הראשונה בצרפת. הצהובים דווקא התעלו עם 0:1 ביתי משער של סטיפה פריצה, אך בגומלין נכנעו 2:0 רק לאחר הארכה וסיימו את דרכם באירופה לעונה זו.
2023/24
את מוקדמות הקונפרנס ליג לעונה זו החלה מכבי בסיבוב המוקדמות השני עם 0:3 ביתי על פטרוקוב המולדובית ו-0:2 במשחק החוץ שנערך בקישינב. המשוכה הבאה היתה א.א.ק לרנקה הקפריסאית, כאשר הצהובים נאלצו להזיע אך השיגו את הכרטיס לפלייאוף לאחר 1:1 במשחק הראשון באי השכן ו-0:1 ביתי מפנדל של ערן זהבי בדקה ה-86 בגומלין. רגע לפני שלב הבתים, הוגרלו הצהובים מול צלייה מסלובניה ומעשית סגרו עניין כבר לאחר ה-1:4 במשחק הראשון בבלומפילד. בגומלין סיימו הקבוצות ב-1:1 ומכבי סימנה וי על העפלה שנייה בתולדותיה לשלב הבתים של הקונפרנס ליג.
